Fragen und Antworten

Circadin.com 15. März 2016

Hier finden Sie Antworten auf die häufigsten Fragen zu Circadin®.
Bei spezifischeren Fragen kontaktieren Sie uns bitte – unsere Experten helfen Ihnen gerne weiter.

Allgemeine Information

Was ist Circadin®?

Circadin® 2 mg ist eine Retard-Formulierung aus höchstgradig reinem Melatonin (die Retardwirkung von Circadin® basiert auf einer Polymermatrix), das bei Patienten ab 55 Jahren mit primärer Insomnie, die durch schlechte Schlafqualität gekennzeichnet ist, indiziert ist1. Das Melatonin in Circadin® ist ein synthetisches Molekül, das zu 100 % dem menschlichen Melatoninmolekül (N-Acetyl-5-methoxytryptamin) entspricht.

Wie hilft mir Melatonin beim Schlafen?

Melatonin ist ein natürliches Hormon, das vom Körper während der Nacht abgegeben wird und „Dunkelheit“ signalisiert, die in Verbindung mit Schläfrigkeit und dem Schlaf-Wach-Zyklus steht. Damit begünstigt Melatonin das Gefühl von Schläfrigkeit und die Fähigkeit, einzuschlafen und durchzuschlafen. Melatonin ist ein natürlich vorkommendes Neurohormon, das am Abend und während der Nacht in erster Linie von der Zirbeldrüse im Gehirn abgesondert wird1 2 3. Melatonin signalisiert „Dunkelheit“, steht mit Schläfrigkeit in Verbindung und reguliert den Schlaf-Wach-Zyklus1 2 3 4. Der Melatoninspiegel ist von Mensch zu Mensch verschieden, es hat sich jedoch gezeigt, dass ansonsten gesunde Menschen, die an Insomnie leiden, häufig einen niedrigeren Melatoninspiegel aufweisen als Menschen ohne Insomnie, und dass eine Melatonintherapie die Symptome von Insomnie verbessert5. Circadin® ist ein Retard-Melatonin, dass während der Nacht dem endogenen Melatonin exogenes Melatonin hinzufügt und dadurch das Gefühl der Schläfrigkeit und die Fähigkeit, einzuschlafen, fördert sowie die Schlafqualität und die Tagesfunktionalität verbessert1.

Wie wirkt Circadin® im Vergleich zu anderen Melatonin-Formulierungen?

Circadin® ist eine Melatonin-Retard-Form, die den raschen Hormonabbau umgeht, indem sie Melatonin über eine längere Zeitdauer freisetzt12 und damit die physiologischen Muster der Melatoninausschüttung imitiert. Die Verabreichung von exogenem Melatonin hat keinen Einfluss auf die Ausschüttung von endogenem Melatonin14. Bei anderen  Formulierungen wird Melatonin sofort freigesetzt – das bedeutet, sie werden rasch absorbiert und verstoffwechselt. Diese haben eine Eliminationshalbwertzeit von ~60 Minuten15. Nach der Verabreichung von Melatonin, das sofort freigesetzt wird, wird der höchste Plasmaspiegel (der 5 bis 10 Mal höher liegt als der von Circadin®) nach ~50 Minuten15 erreicht, worauf er aufgrund des hepatischen First-Pass-Metabolismus rasch wieder fällt. Melatonin mit sofortiger Freisetzung wird rasch aus dem Kreislauf ausgeschieden. Der Unterschied in der Wirkung zwischen Formulierungen mit sofortiger und verlängerter Freisetzung zeigt sich am besten in ihrer Wirkung auf den Blutdruck. Während Circadin den Blutdruck bei nächtlicher Hypertension korrigiert, sind Formulierungen mit sofortiger Freisetzung nicht wirksam16. Trotz allgemeiner Ansicht ist die Wirkung von Circadin® auf die Schlaflatenz nicht geringer als die von Melatonin mit rascher Freisetzung, da das Gehirn zu Beginn der Nacht sehr leicht auf geringe Dosierungen von Melatonin reagiert17 11. In einer Studie, die in Großbritannien durchgeführt wurde, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Melatonin bei der Behandlung von Patienten mit REM-Schlafverhaltensstörung zu beurteilen, fand man heraus, dass Circadin® wirksamer ist als übliche Melatoninzubereitungen (Freeman A, Muza R, Leschziner G, et al. Sustained Release and Standard Preparation Melatonin for the Treatment of REM Sleep Behavioural Disorder. Sleep 2011; 34: A197-A198).

Welche sind die wichtigsten Vorteile für den Patienten?

Circadin® sorgt bei Patienten für natürlichen Schlaf guter Qualität und bietet damit eine wirksame und sichere Behandlung für Ihre Schlafprobleme – anders als früher übliche Sedativbehandlungen. Nicht behandelte Insomnie kann zu verschiedenen Gesundheitsproblemen führen6 7. Wie Marktforschungen zeigen, scheuen sich viele Menschen, die an Insomnie leiden, davor, Schlafmittel einzunehmen, da sie Angst vor Abhängigkeit und Nebenwirkungen haben. Deshalb suchen viele Patienten keinen ärztlichen Rat, obwohl sie an den Folgen von Insomnie wie z. B. Erschöpfung, mangelnder Leistungsfähigkeit am Tage und sogar Angstzuständen und Depressionen leiden, sondern verwenden verschiedene OTC-Arzneimittel und pflanzliche Zubereitungen, ja sogar Alkohol, mit bestenfalls geringer Wirkung9 10. Circadin® verringert die Einschlafzeit, verbessert die Schlafqualität, die Lebensqualität und die morgendliche Wachheit, während ein sehr gutes Sicherheitsprofil5 gegeben ist und keine Anzeichen für Abhängigkeit vorhanden sind.

Wann sollte Circadin® vor dem Zubettgehen eingenommen werden? Circadin® und Mahlzeit?

Die Empfehlung gemäß der Gebrauchsinformation  lautet wie folgt: „Die empfohlene Dosis beträgt 2 mg einmal am Tag, 1-2 Stunden vor dem Zubettgehen und nach der letzten Mahlzeit“1. In den PK-Studien wurde 1/2 Stunde vor Verabreichung des Arzneimittels eine Mahlzeit serviert – die Mahlzeit war nicht groß und enthielt Fett. Die Patienten wurden angehalten, eine leichte Mahlzeit zu sich zu nehmen, bevor (30 Minuten) sie Circadin® einnehmen. Wenn Circadin® auf nüchternen Magen eingenommen wird, wird es etwas schneller freigesetzt.

Wie schnell schlafe ich mit Circadin® ein?

Circadin® verkürzt die Schlaflatenz (Einschlafzeit)57. Die Wirkung von Circadin® auf die Schlaflatenz ist vergleichbar mit der von Z-Substanzen (Nicht-Benzodiazepin-Hypnotika)29. Circadin® ist kein konventionelles Hypnotikum, da es kein ZNS-Depressor ist und nicht auf dieselben Rezeptoren wirkt, was viel weniger Nebenwirkungen zur Folge hat und die Schlafqualität im Laufe der Zeit verbessert. Dementsprechend sollte Circadin® nicht „bei Bedarf“, sondern über einen Zeitraum von 3-13 Wochen eingenommen werden1.

Wirkt Circadin® schon bei der ersten Einnahme?

Ca. 1-2 Stunden nach der Einnahme von Circadin®1 setzt aufgrund der schlaffördernden Wirkung von Melatonin Müdigkeit ein. Da die Wirksamkeit von Circadin® danach bewertet wird, ob sich die Schlafqualität, und weniger die Schlafquantität verbessert, wurde die Wirksamkeit nicht tagesaktuell, sondern zunächst am Beginn der Behandlung und dann wiederum nach 3 Wochen und dann nach bis zu 6 Monaten gemessen. Dies entspricht der Vorgangsweise in anderen Krankheitsbereichen, z. B. Depressionen und Bluthochdruck, bei denen der volle Behandlungseffekt erst nach Tagen oder Wochen, wenn sich der Körper an die Behandlung gewöhnt hat, erwartet wird. Es wird daher empfohlen, Circadin® über einen Zeitraum von durchgehend 21 Tagen50 jeden Abend etwa zur selben Zeit einzunehmen. Die Wirkung kann bei  bei einer durchgehenden Verwendung über bis zu 3 Monaten zunehmen. Es ist wichtig festzuhalten, dass hier ein Paradigmenwechsel bei der Behandlung von Insomnie stattfindet. Bisher beruhte die Behandlung von Insomnie auf der Erzielung einer raschen Wirkung auf das Zentralnervensystem durch Verwendung von ZNS-Depressoren wie BZDs oder Z-Drugs. Circadin® stellt nun eine neue Behandlung von Insomnie bereit, wonach schlechte Schlafqualität mit denselben Erwartungen einer schrittweisen Verbesserung zu begegnen ist wie bei vielen anderen Krankheiten, und kein „Knock-out“-Effekt zu erwarten ist.

Wie wird Circadin® metabolisiert und wie lange bleibt es im Körper?

Durch die Retard-Formulierung von Circadin® wird Melatonin nach und nach über einen Zeitraum von 8-10 Stunden abgegeben, die terminale Halbwertszeit beträgt 3,5-4 Stunden12. Das freigesetzte Melatonin wird rasch über die Leber metabolisiert (Halbwertszeit 40-50 Minuten)12 1. Der Hauptmetabolit, 6-Sulphatoxy-Melatonin (6-S-MT), ist inaktiv und stellt ca 80% der über den Urin ausgeschiedenen Dosis dar1. Die Exkretion des Metaboliten ist innerhalb von 12 Stunden nach der Einnahme abgeschlossen12.

Verliert der Körper durch die Einnahme von Circadin® seine Fähigkeit, körpereigenes Melatonin zu erzeugen, d. h. wird das natürliche Melatoninsystem ausgeschaltet, und wenn ja, ist dies nach Beendigung der Behandlung mit Circadin® reversibel?

Veröffentlichungen zeigen, dass die Verabreichung von exogenem Melatonin die Produktion von endogenem Melatonin nicht beeinflusst18 19 14. Eine Circadin®-Langzeitstudie über bis zu einem Jahr zeigte, dass die Melatoninrhythmen bei Patienten selbst nach 6-monatiger Behandlung erhalten blieben20.

Sollte der Melatoninspiegel vor Beginn der Behandlung mit Circadin® gemessen werden?

Die altersbedingte Abnahme der Melatoninproduktion, die zu einer schlechten Schlafqualität beiträgt, ist gut dokumentiert21. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass ältere Insomnie-Patienten einen niedrigeren Melatoninspiegel aufweisen als ältere Menschen ohne Insomnie5. „Normale“ Melatoninspiegel unterliegen interindividuell großen Variationen. Deshalb wird eine Messung von Melatonin in der klinischen Praxis nicht als relevant angesehen. Ein guter Ersatzmarker für Melatoninmangel bei Patienten mit primärer Insomnie ist das Alter22.

Ich bin mit meiner Behandlung mit Benzodiazepin sehr zufrieden, warum sollte ich auf Circadin® umsteigen?

BZDs werden mit Rebound-Insomnie, Abhängigkeit und neuropsychiatrischen Reaktionen wie Feindseligkeit und Depressionen in Verbindung gebracht. Diese Hypnotika helfen zwar beim Einschlafen, unterbrechen aber die Schlafarchitektur und -struktur in erster Linie durch Verringerung des Tiefschlafes (NREM Stadium 3 und 4) sowie der REM-Schlafstadien36 37, ein Phänomen, das die Gedächtniskonsolidierung beeinträchtigen kann. Darüber hinaus wird die Verwendung von Hypnotika mit Verkehrsunfällen und einem höheren Sturzrisiko in Verbindung gebracht8 38, und zwar vor allem bei älteren Personen. Circadin® hingegen ist sicher und wird mit keiner dieser Nebenwirkungen in Verbindung gebracht. Darüber hinaus verkürzt Circadin® die Einschlafzeit  in gleichem Ausmaß wie die meisten Z-Substanzen, verbessert aber, anders als BZDs und Z-Substanzen, den Erholungswert des Schlafes was sich in  verbesserter Schlafqualität, Tagesfunktionalität und Lebensqualität widerspiegelt34 29 31 30.

Wenn ein Arzt einen Patienten von Benzodiazepin (BZD) und Z-Substanzen auf Circadin® umstellen möchte, wie sollte der Verordnungsplan aussehen?

Das Absetzen von BZD sollte schrittweise und unter ständiger Kontrolle erfolgen, da das Risiko von Entzugserscheinungen und Rebound Insomnie besteht. Circadin® ist indiziert als Monotherapie für die kurzzeitige Behandlung der primären, durch schlechte Schlafqualität gekennzeichneten Insomnie bei Patienten ab 55 Jahren. Wenn ein Arzt einen Patienten von BZD/Z-Substanzen auf Circadin® umstellen möchte, müssen BZD/Z-Substanzen nach und nach reduziert  werden59. Es wird empfohlen, die BZD/Z-Substanzen-Dosis in den ersten Wochen auf 50 % zu reduzieren und gleichzeitig mit der Verabreichung von Circadin® zu beginnen. Über die folgenden Wochen wird die Dosis an BZD/Z-Substanzen weiter auf 25 % herabgesetzt. Die Anpassung der Dosierung und die Dauer der Umstellung müssen gemäß ärztlichen Anweisungen und unter ärztlicher Beobachtung erfolgen. Gemäß der Fachinformation von Circadin® kann es zu einer pharmakodynamischen Wechselwirkung zwischen BZD/Z-Substanzen und Circadin® kommen, wobei Circadin® die hypnotische Wirkung von BZD/Z-Substanzen erhöht1. Aus diesem Grund sollte die Dosis an BZD/Z-Substanzen in den ersten Wochen  der gleichzeitigen Einnahme von Circadin® auf 50 % der üblichen Dosis reduziert werden, um weiterhin gut zu schlafen.

Warum riecht Circadin®?

Circadin® besitzt einen spezifischen Geruch, der auf den in der Retard-Formulierung verwendeten natürlichen Hilfsstoff zurückzuführen ist.

Sind weitere neue Studien geplant?

Neurim führt derzeit eine klinische Studie der Phase III mit Circadin-Ped für die Behandlung von Schlafproblemen bei Kindern mit tiefgreifender Entwicklungsstörung (PDD) und neurogenetischen Erkrankungen durch.

Dosierung und Anwendung

Was ist die optimale Dosis für Circadin®? Wird Circadin® in Zukunft in verschiedenen Dosierungen zur Verfügung stehen?

Studien zur Bestimmung der Dosierung von Circadin® ließen erkennen, dass eine Dosis von 2 mg Circadin® einen positiven Effekt auf Insomnie-Patienten ab 55 Jahren hat12.

Was passiert, wenn ich eine höhere Dosis Circadin® als 2 mg einnehme?

In klinischen Tests über 12 Monate wurde Circadin® in einer Tagesdosis von 5 mg verabreicht, ohne dass nennenswerte Änderungen bei den beobachteten Nebenwirkungen festzustellen waren1. In der Literatur gibt es Berichte über die Verabreichung von täglichen Dosierungen von bis zu 300 mg Melatonin, ohne dass es zu klinisch signifikanten Nebenwirkungen kam1. Es wurde kein Fall einer Überdosierung mit Circadin® berichtet1. Im Fall einer Überdosierung mit Circadin® muss mit Benommenheit gerechnet werden1. Die Ausscheidung des Wirkstoffes ist innerhalb von 12 Stunden nach der Einnahme zu erwarten1. Es sind keine speziellen Maßnahmen erforderlich1.

Ist die Retardwirkung tatsächlich erforderlich? Worin besteht der Unterschied zu Melatonin Präparaten ohne Retardwirkung (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung)?

Die Retard-Formulierung ist erforderlich, um während der Nacht eine fortlaufende Melatoninwirkung sicherzustellen, wodurch das physiologische Muster des Körpers simuliert wird, während Melatonin mit rascher Freisetzung nur über 2-3 Stunden wirken würde. Entsprechende Melatoninspiegel über die ganze Nacht werden mittels fortgesetzter Produktion und Freisetzung von Melatonin im Laufe der Nacht sichergestellt. Mit Einsetzen der Dunkelheit steigt der Melatoninspiegel; schon ein geringer Anstieg ist ausreichend, um bei gesunden Menschen Müdigkeit auszulösen. Der Melatoninspiegel wird dann während des Schlafes aufrechterhalten und fällt am Ende der Schlafenszeit wieder ab, somit wirkt Melatonin als ein Signal für die ganze Nacht. Wenn es nicht in einer Retard-Formulierung wie bei Circadin® verändert ist, kann exogenes Melatonin (schnelle/unmittelbare Freisetzung) nicht während der ganzen Nacht kontinuierlich bereitgestellt werden23. Melatonin mit sofortiger Freisetzung erreicht den höchsten Wert kurz nach der Einnahme am Abend und aufgrund der kurzen Halbwertszeit15 nimmt der Melatoninspiegel kurz danach ab. Somit ist Melatonin mit sofortiger Freisetzung im späteren Verlauf der Nacht bereits aus dem Körper ausgeschieden. Darüber hinaus gibt es keine eingehenden klinischen Entwicklungsprogramme, um die Wirkung von Formulierungen mit sofortiger Freisetzung auf die Schlafqualität, die morgendliche Wachheit und die Lebensqualität oder auf die Patientensicherheit darzustellen. Circadin®, eine Melatonin-Retard-Formulierung, umgeht die rasche Ausscheidung des Hormons und stellt ein Melatoninprofil im Blut bereit, das einer normalen physiologischen Freisetzung sehr nahe kommt24. Dies wurde in klinischen Tests eingehend untersucht, um Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels darzustellen.

Kann ich eine Circadin®-Tablette teilen oder zerdrücken?

Das Zerdrücken einer Circadin®-Tablette verursacht keinen Schaden am  Wirkstoff (Melatonin). Es gibt zwar keine Sicherheitsbedenken beim Zerdrücken von Circadin®, dies beeinträchtigt jedoch die verlängerte Freisetzung (Retardwirkung) des Produktes. Die Tablettenmatrix hält die Retard-Eigenschaften aufrecht, wenn die Tablette im Ganzen eingenommen wird. Die Retard-Eigenschaften bleiben bis zu einem gewissen Grad aufrecht, wenn die Tablette halbiert oder in vier Teile geteilt wird. Beim Zerdrücken wird Melatonin ähnlich wie bei einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung ausgeschüttet. Gemäß der Fachinformation sollten die Tabletten im Ganzen geschluckt werden, um die gesameten Retard-Eigenschaften zu nutzen1.

Warum darf ich Circadin® nicht zusammen mit Alkohol einnehmen? Wie lange muss ich zwischen dem Abendessen mit einigen Gläsern Wein und der Einnahme von Circadin® warten?

Die Wirkung von Alkohol auf Circadin® wurde nicht formell in Studien untersucht. In der Literatur findet man Hinweise darauf, dass Alkohol die Funktion der Zirbeldrüse (endogene Ausschüttung von Melatonin) direkt hemmt25. Es wird empfohlen, Circadin® nicht zusammen mit Alkohol zu konsumieren, da dieser die Wirkung von Circadin® auf den Schlaf herabsetzt1. Da die Abbaurate von Alkohol im Körper ca. eine Einheit pro Stunde beträgt, sollte eine Einheit Alkohol (z.B. ein Glas Wein), das um 6 Uhr abends getrunken wird, theoretisch vom Körper abgebaut sein und nicht mit Circadin® wechselwirken, das um 9 Uhr abends eingenommen wird. Der Stoffwechsel ist jedoch von Mensch zu Mensch sehr unterschiedlich und eine verbindliche Empfehlung, wann Alkohol vor der Einnahme von Circadin® noch konsumiert werden kann, ist nicht möglich. Die Wirksamkeit von Circadin® kann bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol zwar verringert sein, es gibt aber keine Sicherheitsbedenken im Hinblick auf Wechselwirkungen zwischen Circadin® und Alkohol. Insbesondere kommt es zu keiner dämpfenden Wirkung auf das Zentralnervensystem wie bei der Wechselwirkung zwischen Circadin® und BZDs1.

Klinische Relevanz

Warum ist Circadin® nur für Menschen ab 55 Jahren geeignet? Kann Circadin® auch von Erwachsenen unter 55 Jahren eingenommen werden?

Die Wirksamkeit von Circadin® beruht auf einer Erhöhung des Melatoninspiegels im Körper1. Mit zunehmendem Alter nimmt die Melatoninproduktion generell ab 26 21 27. Menschen, die an Insomnie leiden, weisen eine geringere Melatoninproduktion auf als Menschen aller Altersgruppen ohne Insomnie5. Demgemäß kann die Verringerung der Melatoninproduktion infolge des Alterungsprozesses eine Ursache für Insomnie sein. Insomnie-Patienten mit 55 Jahren oder darüber wurden für klinische Studien ausgewählt, da sie theoretisch eine geringere Melatoninproduktion (sowohl aufgrund des Alters als auch der Insomnie) aufweisen und davon auszugehen ist, dass sie am meisten Nutzen aus einer Therapie mit Circadin®1 ziehen. Da es größere interindividuelle Variationen des „normalen“ physiologischen Melatoninspiegels bei allen Altersgruppen gibt, könnten jüngere Erwachsene mit Insomnie von Circadin® profitieren. Circadin® wurde bei klinischen Studien an Insomnie-Patienten im Alter zwischen 20 und 80 Jahren verabreicht und die Sicherheit über 6 und 12 Monate nachgewiesen11 20.
Wie in der Fachinformation dargelegt, ist Circadin® derzeit jedoch für Menschen ab 55 Jahren indiziert1. Ärzte müssten zusammen mit dem Patienten selbst entscheiden, ob Circadin® bei der Behandlung jüngerer Erwachsener mit Insomnie verwendet werden soll.

Zolpidem ist genauso gut wie Circadin® (und kostengünstiger), warum sollte ich Circadin® verwenden?

Circadin® sorgt bei Patienten für natürlichen Schlaf guter Qualität und bietet damit eine wirksame und sichere Behandlung für ihre Schlafprobleme – anders als übliche dämpfende Hypnotika (wie Zolpidem). Die Schlafqualität beeinflusst noch mehr als die Schlaflatenz die morgendliche Wachheit und die Lebensqualität der Patienten. Circadin® ist das einzige Schlafmittel, das sowohl die Schlafqualität als auch die Tagesfunktionalität verbessert. Die patentierte Rezeptur von Circadin® imitiert das natürliche Melatoninprofil durch schrittweise Freisetzung von Melatonin über einen Zeitraum von 8-10 Stunden, was zu erholsamem und natürlichem Schlaf führt. Die Patienten gewinnen eine gute Schlafqualität und in der Folge eine verbesserte Tagesfunktionalität ohne die morgendlichen Nachwirkungen nach der Einnahme älterer Hypnotika. Circadin® ist kein Hypnotikum, das auf das Zentralnervensystem wirkt und bindet keine an GABA-A-Rezeptoren, die anxiolytische, muskelrelaxierende und amnestische Effekte hervorrufen. Z-Drugs wie Zolpidem und Zoplicon bergen nicht nur das Risiko der Abhängigkeit, sondern werden darüber hinaus mit sedativer Restwirkung, Rebound-Insomnie, auffälligem nächtlichem Verhalten, anterograden Gedächtnisstörungen und einem erhöhten Sturzrisiko in Verbindung gebracht8 32 33. Im Gegensatz dazu verursacht Circadin® keine Beeinträchtigung der kognitiven Fähigkeiten und hat keine Auswirkungen auf die Wachheit am nächsten Morgen34 35. Vielmehr hat Circadin® in klinischen Studien die morgendliche Wachheit und die Funktionalität verbessert30 31 12. Circadin® verändert die Schlafarchitekur nicht und es gibt keine Hinweise eines erhöhten Sturzrisikos, von Abhängigkeit, eines Rebounds oder von Entzugserscheinungen34 31 30. Darüber hinaus verkürzt Circadin® die Schlaflatenz auf das gleiche Ausmaß wie die Z-Drugs34 30 29. Anders als Zolpidem und andere Hypnotika verbessert Circadin® die Schlafqualität, die Tagesfunktionalität und die Lebensqualität30 31 34 12.

Arzneimittelsicherheit

Welche Risiken bestehen bei der Einnahme von Circadin®?

Zunächst ist festzuhalten, dass Nebenwirkungen auch berichtet werden, wenn keine Arzneimittelbehandlung verabreicht wurde. In dem klinischen Entwicklungsprogramm, das offene Langzeitstudien umfasste, wurden Patienten über einen längeren Zeitraum mit Circadin® behandelt als mit Placebo. Dadurch konnte die Häufigkeit von Nebenwirkungen in Patientenwochen gemessen werden, und ein direkter Vergleich zwischen Circadin® und Placebo hergestellt werden. Der Vergleich der Rate der Patienten mit Nebenwirkungen pro 100 Patientenwochen fiel in klinischen Studien für die mit Circadin® behandelten Patienten niedriger aus als für die mit Placebo behandelten Patienten (3,17 für Circadin® gegenüber 8,21 für Placebo)1. Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Pharyngitis, Rückenschmerzen und Asthenie, die nach MedDRA-Definition sowohl in der Circadin®– als auch in der Placebo-Gruppe12 unter die Kategorie „häufig“ fielen (d. h. mit einer Häufigkeit von =1/100 bis < 1/10)1. Es ist sehr selten, dass eine aktive Behandlung eine geringere Häufigkeit von Nebenwirkungen aufweist als Placebo. Dies kann dadurch erklärt werden, dass unbehandelte Insomnie (Placebo-Gruppe) mit vielen „Nebenwirkungen“ einhergeht.

Was passiert, wenn ich Circadin® nach der empfohlenen Behandlungszeit absetze? Kommt die Insomnie zurück?

Die Behandlung mit Circadin® hat sich im Hinblick auf eine Reihe von Parametern als vorteilhaft erwiesen und war auch in langfristiger Verwendung sicher. Das ist der Grund, warum Circadin® das einzige Schlafmittel ist, das für eine Einnahme über 13 Wochen zugelassen ist. Die Behandlung mit Circadin® über einen Zeitraum von 13 Wochen stellt in dieser Zeit eine kontinuierliche Wirkung von Circadin® sicher. Circadin® ist jedoch eine symptomatische Behandlung. Nach dem Absetzen von Circadin® bleiben die positiven Wirkungen einige Zeit aufrecht, bis die Schlafvariablen (Einschlafzeit, Schlafqualität etc.) nach und nach wieder auf das Niveau wie vor der Behandlung zurückgehen12. Das Absetzen der Circadin®-Behandlung verursacht keine Rebound-Insomnie12 31 49 56. Die Behandlung kann wieder begonnen werden, wenn/falls die Schlafstörungen wieder auftreten. Eine 2011 veröffentlichte Studie bestätigt die Wirksamkeit und Sicherheit von Circadin® bei Patienten mit primärer Insomnie im Alter von 20-80 Jahren während einer 6-12 Monate durchgehenden Therapie. Das Absetzen von Circadin® selbst nach 12 Monaten hatte keine Nebenwirkungen, Entzugserscheinungen oder Unterdrückung der endogenen Melatoninproduktion zur Folge, ganz im Gegenteil, es konnte ein Restbenefit beobachtet werden20.

Kann Circadin® über einen langen Zeitraum (mehr als 13 Wochen) eingenommen werden?

Langfristige, offene und placebo-kontrollierte Studien an Patienten zwischen 20 und 80 Jahren20 und an Patienten zwischen 18 und 80 Jahren49 11 haben gezeigt, dass es bei 6-12-monatigen Behandlungen mit Circadin® in allen Altersgruppen keine besonderen Sicherheitsbedenken gibt. Die Wirksamkeit blieb ohne Entwicklung einer Toleranz erhalten. Es spricht nichts gegen eine erneute Verschreibung nach einer entsprechenden medizinischen Beurteilung. Am Ende der Behandlungsdauer sollte der Arzt den Bedarf nach einer Behandlung erneut abklären.

Kann Circadin® von Patienten mit Leber- oder Nierenproblemen verwendet werden?

Es gibt keine Erfahrungen hinsichtlich der Verwendung von Circadin® durch Patienten mit Leberproblemen1. Menschen mit Leberproblemen haben einen niedrigeren Melatoninmetabolismus und weisen aufgrund eines verringerten Abbaus einen markant erhöhten endogenen Melatoninspiegel während des Tages auf1. Deshalb wird die Verwendung von Circadin® durch Patienten mit Leberinsuffizienzen nicht empfohlen1.  Der Einfluss auf die Pharmakokinetik von Melatonin durch die unterschiedlichen Stadien einer Niereninsuffizienz   wurde nicht untersucht1. Bei der Verschreibung an solche Patienten ist Vorsicht geboten1.

Kann Circadin® mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) oder anderen Antidepressiva eingenommen werden?

Circadin® wird hauptsächlich durch die Leberenzyme CYP1A1, CYP1A2 und möglicherweise CYP2C19, das eine geringere Bedeutung hat, metabolisiert1 12. Andere Arzneimittel, die durch diese Enzyme metabolisiert werden, können die Metabolisierung von Circadin® beeinflussen und vice versa. Der selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) Fluvoxamin hemmt CYP1A2 und damit den Circadin®-Metabolismus, wodurch der Melatoninspiegel steigt1. Diese Kombination muss daher vermieden werden1. Escitalopram und Citalopram werden durch CYP2C1939 40 metabolisiert. Eine Wechselwirkung mit Circadin®, bei der jeder der Arzneimittelspiegel ansteigen kann, ist hypothetisch, kann aber nicht ausgeschlossen werden. In einer Studie erhielten die Patienten 20 mg Fluoxetin und 5 mg Circadin®. Dabei „wurden keine speziellen Nebenwirkungen bei der Kombination von Fluoxetin und Retard-Melatonin festgestellt“ (Dolberg et al, Am J Psychiatry 1998).

Kann Circadin® von Diabetespatienten eingenommen werden?

Zwei Langzeitstudien über 5 Monate und 6 Monate wurden an Patienten mit Typ-2-Diabetes, die unter Insomnie litten, durchgeführt (NEU 951005; NEU 951005a). Bei der langfristigen (6 Monate) Verabreichung von Circadin® an Patienten mit Typ-2-Diabetes gab es keine Sicherheitsbedenken. Darüber hinaus wurden positive Effekte durch Herabsetzung des HbA1C-Spiegels gegenüber der Baseline festgestellt12.

Kann Circadin® von Patienten mit Bluthochdruck oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen verwendet werden?

Alle klinischen Studien mit Circadin® schlossen Patienten mit Bluthochdruck und/oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen ein, da die Insomnie-Patientenpopulation von derartigen Begleiterkrankungen stark betroffen ist41. Circadin® hat sich bei diesen Patienten als sicher und wirksam erwiesen. In einer Studie mit Patienten mit nächtlicher Hypertonie hat Circadin® den nächtlichen Blutdruck42 signifikant verbessert. Eine Metaanalyse veröffentlichter Studien kommt zu dem Schluss, dass nur Zubereitungen mit verzögerter Melatoninfreisetzung eine Linderung der nächtlichen Hypertonie mit sich bringen, während Formulierungen mit rascher Freisetzung keine Wirksamkeit zeigen16. Die Verringerung der nächtlichen Hypertonie ist bei der Vorbeugung von Herz-Kreislauf- und zerebrovaskulären Erkrankungen von höchster Bedeutung.

Kann Circadin® über einen langen Zeitraum eingenommen werden?

Offene Langzeitstudien haben gezeigt, dass keine speziellen Sicherheitsbedenken bei einer Behandlung über 12 Monate bestehen20. Eine placebo-kontrollierte Langzeitstudie mit Patienten zwischen 18 und 80 Jahren hat ein gutes Sicherheitsprofil in allen Altersgruppen gezeigt49 56. Es wird jedoch empfohlen, die Wirksamkeit und Sicherheit von Circadin® laufend zu überprüfen, unabhängig davon, wie lange der Patient mit Circadin® behandelt wird. Das Unternehmen hat Berichte über Patienten erhalten, die über einen längeren Zeitruam mit guter Wirkung und ohne Sicherheitsprobleme mit Circadin® behandelt wurden.

Ist Circadin® für Kinder geeignet?

Circadin® ist das erste voll entwickelte Melatoninprodukt, das durch die zuständigen Behörden zugelassen wurde, es ist jedoch nicht für die Verwendung durch Kinder indiziert1. Weder in der EU noch in einem anderen Land der Welt wurden bisher andere Melatonin-Formulierungen zur Verwendung durch Kinder zugelassen. Dennoch wurden Melatoninprodukte – sowohl mit sofortiger Freisetzung als auch Circadin® – im klinischen Alltag  zur Behandlung von Schlaf-Wach-Zyklusstörungen bei Kindern mit zugrundeliegenden Neuroentwicklungsstörungen verwendet22 43 44 45 46. Mehrere veröffentlichte Studien haben die Verwendung von Circadin® und von Melatonin mit sofortiger Freisetzung bei Kindern untersucht45 46 47. Trotz verschiedener zugrundeliegender Störungen und gleichzeitiger Verwendung mehrerer anderer Arzneimittel sind die meisten Studienergebnisse positiv. Eltern berichten über verbesserten Schlaf und bessere Gesundheit der Kinder und sehr seltenes Auftreten von Nebenwirkungen45 46 47. Bei Durchschlafproblemen sprechen Kinder besser auf Retard-Formulierungen an. Deshalb wird Circadin® als First-Line-Behandlung von Kindern mit Neuroentwicklungsstörungen in Norwegen, Island und Finnland empfohlen. Kurzgesagt sind Melatoninprodukte für Kinder nicht indiziert, aber Melatoninpodukte werden im großen Umfang bei der klinischen Behandlung von Neuroentwicklungsstörungen des Schlaf-Wach-Zyklus verwendet. Als einziges zugelassenes Arzneimittel ist Circadin® eine gut untersuchte und sichere Melatoninquelle, im Vergleich zu anderen, nicht kontrollierten Melatoninprodukten.

Warum befindet sich auf der Circadin®-Verpackung ein rotes Warndreieck, wenn es doch keine sedative Restwirkung am nächsten Tag verursacht bzw. keine Wirkung auf die Wachheit etc. hat?

In einigen Ländern ist das rote Dreieck auf allen Schlafmittelverpackungen behördlich vorgeschrieben und dient zur Warnung, dass das Arzneimittel aufgrund seiner sedativen Wirkung nicht verwendet werden sollte, wenn der Patient ein Auto lenkt oder eine Maschine bedient48.

Was passiert, wenn der Patient Circadin® auf nüchternen Magen einnimmt?

Die Freisetzung von Melatonin aus Circadin® erfolgt rascher, wenn die Tablette auf nüchternen Magen eingenommen wird48.

Was passiert, wenn Circadin® am Morgen eingenommen wird?

Wird Circadin® am Morgen eingenommen, so wird sich der Patient wahrscheinlich schläfrig oder benommen fühlen. Wenn Circadin® routinemäßig am Morgen eingenommen wird, kann dies den zirkadianen Rhythmus verschieben. Neben seiner einschläfernden Wirkung kann exogenes Melatonin den Schlaf durch Zurücksetzen der inneren Uhr beeinflussen. Die Einnahme von Melatonin hat bei Patienten mit verzögertem Schlafphasensyndrom den Schlaf reguliert und bei Blinden den Schlaf mit Tag-Nacht-Zyklen synchronisiert46. Diese Wirkung ist gewöhnlich bei Schichtarbeitern oder Reisenden, die unter Jetlag leiden, erwünscht. Für die Behandlung von Insomnie sollten Patienten Circadin® jedoch nur am Abend einnehmen1.

Andere Fragen

Was war die längste Behandlungsdauer mit Circadin® in einer klinischen Studie?

In der klinischen Studie Neurim V wurden Patienten bis zu 12 Monate mit Circadin® behandelt12. In der klinischen Studie NEU 951003 wurden Patienten für 6 Monate für Circadin® oder Placebo randomisiert und setzten dann über bis zu 12 Monate die Studie mit der Einnahme  von  Circadin® fort20. Für einige Patienten lag die gesamte Behandlungsdauer demnach bei 18 Monaten. In einer Studie über eine Langzeitbehandlung mit Circadin®, in der die Behandlungsdauer zwischen 6-72 Monate dauerte und an 88 Kindern (im Alter zwischen 5 und 15 Jahren) mit Neuroentwicklungsstörungen durchgeführt wurde, konnten  die Wirksamkeit und das gute Sicherheitsprofil von Circadin® bestätigt werden58.

Wirkt Circadin® auch bei Jetlag?

Circadin® wurde für die Behandlung von Insomnie entwickelt. Die Wirkung bei Jetlag wurde nicht erforscht. Ein Cochrane Review (Herxheimer & Petrie, 2002) demonstrierte jedoch eine gute Wirkung von Melatonin bei der Behandlung von Jetlag-Symptomen50. Eine Studie (Suhner et al., 1998) stellte fest, dass eine Melanin-Retard-Formulierung etwas weniger wirksam war als Melatonin mit sofortiger Freisetzung51, rezentere Studien belegen jedoch, dass Formulierungen mit schneller und verzögerter Freigabe bei der Phasenverschiebung gleich wirksam sind52. Demgemäß beeinflusst Circadin®, wie natürliches Melatonin, die innere Uhr53. Die Wirkung von Circadin® bei Jetlag wurde jedoch nicht in klinischen Studien untersucht.

Warum sollte Circadin® 21 Tage lang eingenommen werden? Warum bis zu 3 Monate? Warum nicht unter 21 Tage? Wie oft in einem Jahr kann eine 13-wöchige Behandlung mit Circadin® durchgeführt werden?

Circadin® erhöht den Melatoninspiegel und fördert das Einschlafen und die gute Schlafqualität31 30. Anders als bei ZNS-Depressoren (Benzodiazepine und Z-Drugs), und ähnlich wie bei einer Behandlung anderer Krankheitsbereiche (z. B. Depressionen) wird erwartet, dass die Wirkung auf die Schlafqualität nach einigen Tagen zunimmt. Deshalb wurde die Wirksamkeit von Circadin® an der Baseline und dann wieder nach 21 Tagen gemessen. Es wird daher empfohlen, die 21 Circadin®-Tabletten fortlaufend und nicht „nach Bedarf“ einzunehmen1. Die Behandlung kann mit steigenedem Nutzen bis zu 13 Wochen ohne Unterbrechung fortgesetzt werden. Die Fachinformation und die klinischen Daten unterstützen zur Zeit noch keine längere Behandlungsdauer, da die placebo-kontrollierten Phasen der klinischen Studien mit Circadin® alle auf eine Dauer von 3 Wochen bis 6 Monate angelegt waren31 30 1. BZDs und Z-Drugs sind für 2-4 Wochen indiziert. Offene Langzeitstudien mit Circadin® haben gezeigt, dass keine speziellen Sicherheitsbedenken bei einer Behandlung über 6 oder sogar 12 Monate bestehen12 49 11 20. Nach einem Zyklus von 21 Tagen muss überprüft werden, ob der Patient entsprechend auf die Behandlung anspricht und weiterhin Bedarf an dem Arzneimittel besteht. Die Behandlung über mehr als 13 Wochen – entweder fortgesetzt oder in wiederholten 13-Wochen-Zyklen – ist letztlich eine Entscheidung, die der Arzt zusammen mit dem Patienten treffen muss, wobei der Behandlungsnutzen gegen ein potentielles Risiko abzuwägen ist.

Enthält Circadin® irgenwelche tierische Bestandteile (können Vegetarier Circadin® einnehmen?)

Circadin® enthält keine tierischen Bestandteile (es enthält jedoch eine geringe Menge Lactose-Monohydrat, das in der Formulierung von Circadin® verwendet wird)1 12.

Enthält Circadin® Gluten?

Nein, Circadin® ist glutenfrei.

Warum ist Circadin® rezeptpflichtig? Warum ist Circadin® nicht rezeptfrei erhältlich, während andere Arten von Melatonin über das Internet verfügbar sind?

Circadin® (Retard-Melatonin) ist das erste einer neuen Klasse von Arzneimitteln gegen Insomnie; Melatonin-Rezeptor-Aktivatoren, die durch die zuständigen Behörden zugelassen wurden. Circadin® wurde in zahlreichen klinischen Studien eingesetzt, die eine statistisch signifikante und klinisch relevante Wirksamkeit auf Insomnie-Parameter ergaben. Nahrungsergänzungsmittel, die Melatonin enthalten und Apothekenzubereitungen mit Melatonin werden nicht als Arzneimittel angesehen und sind daher nicht durch die Gesundheitsbehörden reglementiert. Sie wurden nicht entsprechend in klinisch kontrollierten Studien untersucht, ihre Sicherheit wird nicht überwacht und der Konsument hat keine Qualtiätsgarantie. Circadin® ist eine Retard-Formulierung, die ein einzigartiges Freisetzungsprofil aufweist. Die physiologische Ausschüttung und das biologische Melatoninprofil wird imitiert, wodurch die natürliche Schlafarchitektur aufrechterhalten werden kann. Nahrungsergänzungsmittel, die Melatonin enthalten, und Apothekenzubereitungen mit Melatonin sind Produkte mit sofortiger Freisetzung und es gibt keinen Nachweis für deren Wirksamkeit und Sicherheit bei Insomnie.

Gibt es die primäre Insomnie überhaupt? Ist Insomnie nicht immer ein Begleitsymptom?

Häufig wird angenommen, dass Insomnie ein Symptom anderer Krankheitsursachen ist. Dies ist zwar häufig der Fall, und die Grundlage einer sinnvollen Behandlung basiert daher auf der Diagnose der zugrundeliegenden Ursache. Primäre Insomnie existiert jedoch sehr wohl und wird gemäß Diagnosekriterien von ICD-10 und DSM-IV definiert als Schlaflosigkeit, die keiner medizinischen, psychischen oder umweltbedingten Ursache zugeordnet werden kann54 55. Man könnte einwenden, dass eine psychologische Konditionierung aufgrund eines medizinischen oder psychosozialen Stressors der Entwicklung von Insomnie vorangeht. Aufgrund von Konditionierung kann Insomnie aber weiter bestehen, selbst wenn der ursprüngliche Stressor beseitigt wurde. Zum Beispiel kann jemand, der seine Arbeit verliert, Ängste und in der Folge Insomnie entwickeln; diese Person verbringt mehr Zeit im Bett; das Bett wird mit dem stressauslösenden Versuch, einzuschlafen, in Verbindung gebracht; die Konditionierung bleibt bestehen, selbst wenn sich die Arbeitssituation geändert hat. Wenn alle anderen Ursachen für Insomnie ausgeschlossen werden können, lässt sich primäre Insomnie klassifizieren durch Schwierigkeiten beim Einschlafen oder Durchschlafen oder mangelnde Erholung durch Schlaf. Insomnie kann gemeinsam mit verschiedenen Begleiterkrankungen, Hypertonie, Diabetes etc. auftreten, die nicht als schlafbeeinträchtigend gelten41. Es ist wichtig, zwischen diesen Merkmalen zu unterscheiden, da sich die geeignete Behandlung unterscheiden kann. Es wird oft übersehen, dass nicht erholsamer Schlaf (schlechte Schlafqualität) unabhängig von der Schlafdauer ist. Eine Person kann das „normale“ Schlafpensum von 7-8 Stunden aufweisen, ohne danach erholt aufzuwachen. Diese Insomnie muss behandelt werden, da sie zu Erschöpfung, geringer Tagesleistung, Depressionen und Angst führen kann. Circadin® ist für die Behandlung von Insomnie, die sich durch schlechte Schlafqualität äußert, zugelassen1. Circadin® verbessert auch die Schlaflatenz1 30 34. Diese Merkmale sollten, zusammen mit einem günstigen Sicherheitsprofil im Vergleich zu BZDs und Z-Drugs, Circadin® zur ersten Wahl für die Behandlung von primärer Insomnie machen.

Hilft Circadin® auch Patienten, die verzweifelt und aufgewühlt sind, einzuschlafen?

Bei Patienten, die aufgrund von Unruhe oder Verzweiflung nicht einschlafen können, muss festgestellt werden, ob es sich um einen vorübergehenden oder chronischen Zustand handelt, und ob der Patient auch unter schlechter Schlafqualität leidet. Obwohl Circadin® die Schlaflatenz in demselben Ausmaß verkürzt wie Z-Substanzen34 29, ist Circadin® nicht für die Behandlung von vorübergehender Insomnie indiziert1 und hat auch nicht den sofortigen sedativen („Knock-out“) Effekt. Darüber hinaus sollte Circadin® durchgehend über einen Zeitraum von 21 Tagen eingeommen werden und nicht bei Bedarf, da einige Zeit erforderlich ist, um die biologische Uhr zu stabilisieren.

  • Neuigkeiten & Meinungen

    • Dr. Zach Pearl

      Circadin.com-Mitarbeiter

    • November, 2017
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